低血糖是一種常發(fā)生在糖尿病患者的治療過程中的副作用，較輕微時(shí)，會出現(xiàn)注意力不集中、出汗、心慌和視力變化等癥狀，可通過攝入碳水化合物解決，嚴(yán)重時(shí)，則會出現(xiàn)失去知覺、昏迷等癥狀，危及生命。因此，在這些不可預(yù)見的低血糖緊急情況下，需要及時(shí)補(bǔ)充胰高血糖素。

采用安全、無痛無創(chuàng)的方式進(jìn)行藥物遞送是解決上訴問題的理想方案。其中，微針陣列貼片是主要的候選方式。微針貼片由具有多功能特性的材料構(gòu)成，其可以控制藥物擴(kuò)散動力學(xué)，實(shí)現(xiàn)按需給藥。

據(jù)麥姆斯咨詢報(bào)道，近期，來自浙江大學(xué)顧臻團(tuán)隊(duì)的研究人員提出了一種結(jié)合3D打印技術(shù)和模具鑄造技術(shù)的新型制造技術(shù)，制備了具有葡萄糖響應(yīng)型胰高血糖素微針陣列貼片。該貼片可以預(yù)防胰高血糖素的物理和生物性失活，同時(shí)將有毒單體殘留物消除到安全水平。相關(guān)研究成果以“Shrinking Fabrication of a Glucose-Responsive Glucagon Microneedle Patch"為題發(fā)表于Advanced Science期刊。

具體而言，研究人員利用模具鑄造工藝首先生成具有確定的形狀和排列的相對較大的初步微針凝膠，然后進(jìn)行脫水以最終實(shí)現(xiàn)尺寸小型化（圖1A）。初始凝膠狀過程可對微針形狀、成型工藝和純化進(jìn)行輕松控制，而收縮步驟可確保保留小型化微針的形狀細(xì)節(jié)和機(jī)械強(qiáng)度。為了測量整個(gè)收縮制造過程中的結(jié)構(gòu)精度，使用商用3D打印機(jī)打印金字塔形微針框架，以復(fù)制PDMS模具。擴(kuò)大到“毫米級"模具只需移液和超聲處理即可快速澆注預(yù)冷聚合物溶液。純化后，將凝膠狀微針安裝在透明的聚碳酸酯薄膜上并進(jìn)行半密封以進(jìn)行緩慢脫水，直到微針基底與聚碳酸酯薄膜分離。在收縮過程中，由于聚碳酸酯薄膜的穩(wěn)定性，貼片的基部可以減少厚度，同時(shí)保持其原始尺寸和形狀。類似地，每個(gè)微針尖。端之間的中心距離保持不變，但微針尖。端本身在水平和垂直方向上收縮以獲得統(tǒng)一的預(yù)定義形狀（圖1B，C）。

圖1 葡萄糖響應(yīng)型胰高血糖素微針陣列貼片制備過程

而胰高血糖素遞送響應(yīng)于低葡萄糖水平的機(jī)制歸因于CPAM/APBA聚合物網(wǎng)絡(luò)的凈電荷從陽離子到中性的轉(zhuǎn)變（圖2A）。當(dāng)發(fā)生低血糖時(shí)，排斥性陽離子基質(zhì)可以促進(jìn)胰高血糖素的釋放，隨著血漿葡萄糖的增加，與APBA結(jié)合的葡萄糖分子數(shù)量的增加會導(dǎo)致更多的負(fù)電荷，以促進(jìn)靜電吸引（圖2B），從而限制過量的胰高血糖素釋放。

圖2 葡萄糖響應(yīng)型胰高血糖素遞送系統(tǒng)的機(jī)制和體外性能表征

此外，研究人員還通過注射胰島素以誘發(fā)胰高血糖素自動釋放實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步驗(yàn)證了該貼片的有效性。最后，研究人員驗(yàn)證了該貼片的長效穩(wěn)定性，通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在室溫下保存的微針貼片在給藥后顯示出更好的提升血糖效果，并觀察到微針貼片的穩(wěn)定效果至少為4周。

 圖3 葡萄糖響應(yīng)型胰高血糖素微針貼片的保護(hù)和保存評價(jià)